El osteosarcoma es el cáncer de hueso más frecuente en niños y adolescentes, y se presenta tanto en personas jóvenes como en personas adultas mayores. Aunque los desenlaces clínicos de la enfermedad localizada han mejorado con el tiempo, las personas con tumores metastásicos o en recaída siguen contando con opciones de tratamiento limitadas. Incluso realizando cirugías agresivas y administrando quimioterapia intensiva, las tasas de supervivencia del osteosarcoma avanzado han permanecido prácticamente sin cambios durante décadas. Esta falta de avance ha impulsado el interés en nuevos enfoques terapéuticos, como las inmunoterapias que pueden dirigirse con mayor precisión a las células cancerosas.
Uno de estos enfoques es el tratamiento con linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (T-CAR), que ha transformado el panorama del tratamiento de varios cánceres de la sangre, pero que ha resultado mucho más difícil de aplicar en tumores sólidos. Un obstáculo importante es encontrar dianas que estén ampliamente presentes en las células cancerosas pero en gran medida ausentes de los tejidos sanos. En un nuevo estudio publicado en Cancer Research Communications, dirigido por el equipo de investigación del laboratorio del Dr. Soheil Meshinchi, el equipo explica cómo una diana inesperada puede ayudar a superar esta barrera en el tratamiento del osteosarcoma.
“Este estudio representa la culminación de un esfuerzo traslacional que comenzó con el Proyecto Stella”, afirmó Meshinchi, haciendo referencia a una iniciativa de descubrimiento con sede en Fred Hutch centrada en identificar dianas procesables en una forma uniformemente mortal de leucemia mielocítica aguda (LMA) infantil. Mediante la utilización de una plataforma de descubrimiento multiómico a gran escala, el equipo de investigación identificó el receptor alfa de folato (FOLR1) como un antígeno que se expresa de forma elevada y selectiva en la LMA infantil, con una expresión mínima en las células hematopoyéticas normales. Ese descubrimiento condujo a la elaboración de un tratamiento con linfocitos T-CAR dirigido al receptor FOLR1, desarrollado por Fred Hutch, que actualmente se está probando en pacientes.
A medida que se avanzaba en la elaboración del tratamiento con linfocitos T-CAR, el equipo de investigación comenzó a preguntarse si el receptor FOLR1 también podría ser relevante en otros tipos de cáncer. “Evaluamos sistemáticamente la expresión del receptor FOLR1 en otras neoplasias malignas y observamos algo inesperado y sorprendente”, explicó Meshinchi. “El osteosarcoma exhibió una expresión de FOLR1 uniforme y de alto nivel”.
Con el fin de explorar si esta expresión podría aprovecharse terapéuticamente, el equipo de investigación analizó los niveles de FOLR1 en muestras de tumores, líneas celulares de osteosarcoma y modelos de xenoinjerto derivados de pacientes. Se descubrió que la gran mayoría de las muestras de osteosarcoma expresaban FOLR1 tanto a nivel de transcripción como de proteína, lo que respalda su potencial como diana clínicamente pertinente.
Posteriormente, el equipo probó el tratamiento con linfocitos T-CAR orientado a FOLR1 desarrollado en Fred Hutch, en modelos de osteosarcoma en el laboratorio. En experimentos de cultivo celular, los linfocitos T-CAR mostraron una fuerte activación y destruyeron eficientemente las células de osteosarcoma que expresaban FOLR1, como las muestras primarias de pacientes. En modelos murinos (en ratones) de enfermedad tanto localizada como metastásica, el tratamiento generó fuertes respuestas antitumorales, logrando en algunos casos una erradicación completa y duradera del tumor.
“Estos resultados proporcionaron la justificación científica para reutilizar un tratamiento con linfocitos T-CAR inicialmente diseñado para leucemia, en una indicación para tumores sólidos con una importante necesidad médica no cubierta”, explicó Meshinchi.
