El modelo clásico en inmunología establece que el sistema inmunitario protege lo propio de lo ajeno. Sin embargo, existen muchos casos en los que el sistema inmunitario tiene que tolerar lo ajeno para evitar complicaciones o daños colaterales.
Quizás el ejemplo más asombroso que puede ilustrarlo es la gestación. La mitad del genoma fetal proviene del lado paterno y, por lo tanto, codifica muchas proteínas que el sistema inmunitario podría reconocer como “extrañas”. A pesar de este potencial conflicto inmunológico, en la mayoría de los embarazos normales se logra equilibrar la necesidad de protección inmunitaria contra infecciones con la tolerancia inmunitaria hacia el feto.
Entonces, ¿cuál es el panorama inmunológico en la interfaz materno-fetal y cómo se mantiene la homeostasis inmunológica? A fin de responder a esta pregunta, el equipo de investigación del laboratorio McCartney del Departamento de Obstetricia y Ginecología de la Universidad de Washington, en colaboración con laboratorios del Departamento de Vacunas y Enfermedades Infecciosas (VIDD) y Biología Humana de Fred Hutch, se embarcó en un estudio de gran envergadura para caracterizar los linfocitos T —las tropas de infantería del sistema inmunitario— en la placenta durante embarazos saludables. Los resultados se publicaron recientemente en el Journal of Immunology.
“Este proyecto fue una colaboración entre el Departamento de Medicina Materno-fetal de la Universidad de Washington (UW) y el VIDD de Fred Hutch, y demuestra cómo las tecnologías desarrolladas para la biología del cáncer pueden aplicarse a otros campos como la biología del embarazo y la placenta”, declaró el autor del estudio, el Dr. Stephen McCartney, al referirse a este productivo esfuerzo colaborativo.
El equipo comenzó con la obtención de muestras de placenta y de sangre de participantes de la UW sometidas a cesáreas programadas sin complicaciones. Se realizó una citometría de flujo de 28 colores para mapear las poblaciones de linfocitos T en el lado materno o fetal de la placenta. Luego, complementaron este análisis con una secuenciación del ARN de células individuales para obtener una visión global del panorama de los linfocitos T en la placenta hacia el final del embarazo.
A través de este trabajo, el equipo descubrió un enriquecimiento de linfocitos T CD8+ de memoria en el lado materno de la placenta, e identificó estas células como linfocitos T residentes en tejidos (TRM). Aprovechando las diferencias de sexo entre madre y feto, el equipo pudo demostrar de manera concluyente que estos TRM se originan en el lado materno.
Los TRM maternos están altamente activados, lo que significa que han experimentado sensibilización y diferenciación para convertirse en linfocitos T de memoria. Muchos también mostraron biomarcadores de agotamiento, como el ligando 1 de muerte programada, además de biomarcadores de activación, lo que apunta a una activación crónica o una disfunción del receptor de linfocitos T.
¿Qué estimula estos TRM activados? La gestación es un proceso inmunológicamente complejo, y cualquier cantidad de moléculas ajenas tiene la posibilidad de ser el factor estimulante. Con el fin de responder esta pregunta, el equipo de investigación realizó una citometría de flujo para identificar especificidades del receptor de linfocitos T frente a un panel de antígenos que incluía los de origen fetal, retrovirus endógenos y patógenos agudos.
Aprovechando una vez más la diferencia de sexo, el equipo descubrió que ningún TRM activado se unía a antígenos del cromosoma Y; mientras que algunos respondían a antígenos víricos de infecciones crónicas o agudas como Epstein-Barr o influenza A. Sin embargo, los linfocitos T específicos para estos patógenos agudos no estaban dramáticamente enriquecidos en la placenta en comparación con otros linfocitos T de memoria circulando en la sangre. Esto hace pensar que la mayoría de los TRM en el lado materno de la placenta son activados por señales generales —como citocinas o quimiocinas— en lugar de por antígenos específicos.
“El hallazgo principal de nuestro trabajo fue que los linfocitos T aislados de la interfaz materno-fetal pudieron activarse de manera independiente al antígeno, de manera similar a la activación por vecindad en otros tejidos”, confirma el Dr. McCartney.
Entonces, ¿qué señales sí influyen en los fenotipos de los linfocitos T de la placenta? Por medio de un modelo computacional que integra la comunicación celular y las redes reguladoras de genes, el equipo predijo que varias quimiocinas proinflamatorias como CXCL10 y citocinas como las interleucinas (IL) 6, 15 y 18, activaban los linfocitos T de una manera que promueve el reclutamiento y la retención de TRM en la placenta.
En cultivo celular, los linfocitos T estimulados con IL-6, IL-15 o IL-18 secretaron interferón gamma, un mediador de la inflamación. Sin embargo, en la interfaz materno-fetal no se encontraron niveles elevados de interferón gamma, lo que hace suponer que hay otros mecanismos en la placenta que restringen la activación de linfocitos T.
Si bien estas señales inflamatorias llevan los linfocitos T a la placenta y los mantienen allí, el riesgo es una sobreactivación, que podría ser perjudicial para la madre o el feto. Por consiguiente, se necesitan otros factores para la restricción de linfocitos T.
Un posible factor que el equipo identificó usando transcriptómica fue el TGF-β1, un inmunomodulador conocido. Igualmente, en colaboración con el Laboratorio Sullivan en Biología Humana, el equipo perfiló los metabolitos presentes en la interfaz materno-fetal, y encontró niveles inusualmente altos de quinurenina, un metabolito del triptófano implicado en los procesos antiinflamatorios.
Para probar si alguno de estos compuestos influenciaba la activación de linfocitos T, agregaron TGF-β1 o quinurenina a las células tratadas con interleucina, y midieron la secreción de biomarcadores inflamatorios. De esta manera, se reveló que ambos compuestos, tanto solos como en combinación, redujeron drásticamente la secreción de interferón gamma.
“Este hallazgo sugiere que la combinación de señales metabólicas y de citocinas puede ajustar la activación de células inmunitarias en la interfaz materno-fetal”, explica el Dr. McCartney. Este trabajo “destaca la necesidad de llevar a cabo más investigaciones sobre cómo el inmunometabolismo afecta la regulación inmunitaria de la gestación y si estas vías pueden eventualmente actuar de forma selectiva para opciones terapéuticas en complicaciones del embarazo como la preeclampsia y el parto prematuro”, concluye McCartney.
Este trabajo también tiene repercusiones no relacionados con la gestación. La activación por vecindad de linfocitos T está involucrada en las enfermedades autoinmunes (otro ejemplo de líneas poco definidas entre lo propio y lo ajeno), y la inflamación crónica está implicada en la anatomía patológica del envejecimiento. El tratamiento con metabolitos o citocinas podría ser un método para restaurar la homeostasis inmunitaria tras una inflamación desregulada. El sistema inmunitario es una herramienta poderosa, pero a veces solo necesita ser reclutado, retenido y, sobre todo, restringido.
Julie McElrath, Evan Newell y Lucas Sullivan, integrantes del Consorcio Oncológico de Fred Hutch, la Universidad de Washington y el hospital Seattle Children's, contribuyeron a este estudio.
Esta investigación destacada recibió financiamiento de los Institutos Nacionales de la Salud, el Instituto Nacional del Cáncer, el Fondo de Dotación para la Investigación del Cáncer Andy Hill (CARE), el Instituto de Ciencias Traslacionales, el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver, el Fondo Burroughs Wellcome y la Fundación Doris Duke.
Maurice N. J., Erickson J. R., DeJong C. S., Mair F., Taber A. K., Frutoso M., Islas L. V., Vigil A. L. B. G., Lawler R. L., McElrath J., Newell E., Sullivan L. B., Shree R., McCartney S. A. 2025. Cytokine and metabolite networks shape T cell residency and functionality at the term human maternal-fetal interface. J Immunol. doi: 10.1093/jimmun/vkaf093
Hannah Lewis es investigadora postdoctoral del grupo de Jim Boonyaratanakornkit de la División de Vacunas y Enfermedades Infecciosas (VIDD). Diseña pruebas de detección de las células B infrecuentes que producen anticuerpos protectores contra los virus del herpes humano. Tiene un doctorado en biología molecular y celular de la Universidad de Washington.
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