El virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV, por sus siglas en inglés) provoca un tipo de cáncer devastador que deja lesiones dolorosas en la piel y los órganos internos. En teoría, la infección por KSHV podría prevenirse mediante una vacuna, lo que detendría el cáncer antes de su inicio. Sin embargo, una vacuna eficaz contra el KSHV es todavía inalcanzable, en gran parte porque la comunidad científica aún no tiene un conocimiento completo sobre cómo el virus infecta las células anfitrionas y de qué manera lo combate el sistema inmunitario.
Un estudio reciente de los laboratorios McGuire, Boonyaratanakornkit, Phipps y Pancera, perteneciente al Departamento de Vacunas y Enfermedades Infecciosas, arroja luz sobre cómo los anticuerpos protectores alteran una proteína vírica clave con el fin de prevenir la infección; un descubrimiento que sienta las bases para el diseño de vacunas y tratamientos oncológicos en el futuro.
El KSHV infecta varios tipos de células humanas mediante un complejo proceso que depende de interacciones coordinadas entre proteínas víricas y receptores en la superficie de las células anfitrionas. Un par esencial de proteínas víricas en este proceso son las glucoproteínas H y L (gH/gL), que forman un complejo y desencadenan la fusión de las membranas víricas y de la célula anfitriona, lo que las convierte en un punto de vulnerabilidad del KSHV. Alterar este paso podría prevenir la infección, pero antes el equipo de investigación debe identificar qué partes de las proteínas gH/gL son más importantes para la infección y más vulnerables al ataque inmunitario.
Los sistemas inmunitarios de las personas infectadas con KSHV ya han realizado este trabajo, puesto que estas personas producen anticuerpos neutralizantes (nAbs) que reconocen las proteínas víricas y bloquean la infección, actuando como una defensa molecular de primera línea y proporcionando un modelo natural para atacar el virus. El equipo de investigación explica que “Mapear los puntos críticos de vulnerabilidad en el virus es importante para el futuro diseño de vacunas y tratamientos”.
En consecuencia, el equipo aisló una docena de anticuerpos específicos del par gH/gL de donantes de Uganda y realizó exhaustivos análisis bioquímicos y estructurales. Así, se decidió que siete de estos anticuerpos podrían neutralizar la infección de KSHV en células epiteliales, atacando regiones ligeramente diferentes del complejo gH/gL.
Dos de estos anticuerpos neutralizantes fueron especialmente potentes. Mediante microscopía electrónica, el equipo demostró que ambos se unían al par gH/gL en el mismo punto que un receptor huésped EphA2, bloqueando físicamente al receptor e impidiendo la entrada del virus. Este hallazgo subraya la importancia de la interacción con EphA2 en la infección por KSHV y destaca esta región como una diana terapéutica prometedora.
Sin embargo, no todos los anticuerpos neutralizantes funcionaron de la misma manera. Varios se unieron a regiones del par gH/gL que no están relacionadas con la unión a EphA2, lo que sugiere mecanismos alternativos de bloqueo de la entrada vírica que aún no se comprenden del todo. Estos anticuerpos proporcionan pistas valiosas al destacar regiones suplementarias en la superficie vírica que podrían ser susceptibles a las vacunas, y ofrecen información sobre cómo el par gH/gL puede interactuar con otros receptores huésped o con proteínas víricas durante la infección.
Para ir más allá de la sinopsis estructural general, el equipo recurrió a la microscopía electrónica criogénica, una técnica que proporciona mapas 3D de resolución casi atómica de complejos anticuerpo-virus, que se muestran a continuación. Estas estructuras detalladas son fundamentales para el diseño racional de vacunas, ya que permiten a la comunidad científica elaborar inmunógenos que enfoquen la respuesta inmunitaria hacia las dianas más vulnerables.
En conjunto, estos hallazgos definen puntos críticos de vulnerabilidad del KSHV y sientan cimientos importantes para una vacuna contra este virus. El equipo observó que los anticuerpos caracterizados en este estudio neutralizaron la infección solo en las células epiteliales. A continuación, tienen previsto dirigirse a otras proteínas víricas que desempeñan funciones clave en la infección de linfocitos B. Al seguir desentrañando cómo el KSHV infecta los diferentes tipos de células y qué dianas víricas son más vulnerables, el equipo de investigación se acerca cada vez más a una vacuna que no solo podría prevenir la infección, sino también los cánceres producidos por este virus.
Esta investigación destacada recibió financiamiento del Instituto Nacional del Cáncer y los Institutos Nacionales de la Salud, y una subvención de la iniciativa del Departamento de Vacunas y Enfermedades Infecciosas de Fred Hutch.
Wan Y., Pernikoff S., Aldridge N. T., Lang K., Dudley H. M., Scharffenberger S. C., Kher G., Phipps W., Pancera M., Boonyaratanakornkit J., McGuire A. T. 2026. Monoclonal neutralizing antibodies elicited by infection with Kaposi sarcoma-associated herpesvirus reveal critical sites of vulnerability on gH/gL. PLOS Pathogens. DOI: 10.1371/journal.ppat.1013772
Thamiya Vasanthakumar, redactora de Science Spotlight, es una investigadora postdoctoral del Laboratorio Campbell de Fred Hutch. Como bióloga estructural, utiliza la criomicroscopía electrónica (cryoEM, por sus siglas en inglés) para visualizar las estructuras moleculares de los receptores situados en la superficie de las células inmunitarias.
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