Hay pocas cosas más aterradoras para un padre o una madre como escuchar que su hijo tiene un tumor cerebral. Palabras como “meduloblastoma” y “ependimoma” ya son abrumadoras por sí solas. Pero para algunas familias, el diagnóstico se vuelve aún más desalentador si va seguido de las tres letras: NOS (las siglas en inglés de “sin especificación”).
El meduloblastoma y el ependimoma se encuentran entre los tumores cerebrales pediátricos más frecuentes. Sin embargo, no son enfermedades únicas. Estos diagnósticos abarcan múltiples subtipos asociados con diferencias en cómo se comporta un tumor, cómo responde al tratamiento y qué probabilidades tiene un niño de sobrevivir. Los tumores que se catalogan como “NOS” no encajan completamente en ninguno de los subtipos conocidos. Para las familias, esta ambigüedad puede determinar las decisiones sobre el tratamiento y dejarlas sin respuestas claras sobre lo que les espera.
La clasificación precisa de los cánceres infantiles es todo un desafío, y los tumores cerebrales son particularmente propensos a ser diagnosticados erróneamente. Los tumores pediátricos tienden a estar poco diferenciados. Bajo el microscopio, carecen de las características distintivas en las que se basan los equipos de patología cuando utilizan métodos diagnósticos tradicionales. Para aumentar el desafío, los tumores pediátricos tienden a presentar patrones más flexibles de actividad génica que los cánceres en personas adultas. Los subtipos conocidos —a menudo definidos por un único biomarcador molecular, mutación o característica celular— pueden albergar una gran diversidad bajo la superficie.
Para caracterizar los tumores con mayor precisión, los equipos médicos y de investigación necesitan una comprensión más profunda de su biología subyacente.
La secuenciación del ARN (RNA-seq) es una potente técnica que captura una instantánea molecular completa de un tumor. Al medir cuáles son los genes que están activos en una muestra —y en qué medida lo están—, los equipos de investigación pueden identificar biomarcadores de enfermedades, vías oncogénicas y posibles dianas terapéuticas. Los datos de la secuenciación del ARN revelan conexiones biológicamente significativas inesperadas, que solo emergen al examinar el panorama molecular completo.
La aplicación más potente de la secuenciación del ARN en el cáncer es la clasificación molecular. Los patrones de expresión génica por sí solos pueden distinguir diversos tipos de tumores con una precisión notable y conllevan profundas consecuencias pronósticas. Dada su gran diversidad molecular y los desafíos que plantean para los métodos de diagnóstico tradicionales, los tumores cerebrales pediátricos pueden beneficiarse enormemente de que la secuenciación del ARN pase de ser una herramienta de investigación a un estándar clínico.
Un volumen masivo de datos de secuenciación del ARN, con perfiles de expresión de miles de genes en miles de muestras de tumores cerebrales, está disponible públicamente. El desafío radica en darle sentido a esta montaña de información, integrándola, organizándola y visualizándola de formas que los equipos investigadores y médicos puedan interpretarla de manera significativa.
Este desafío es parte esencial del trabajo liderado por el equipo de investigación del Laboratorio Holland del Departamento de Biología Humana, que se enfoca en hacer visible la biología oculta de los tumores cerebrales.
En un estudio reciente dirigido por la Dra. Sonali Arora, bióloga computacional, el equipo de investigación utilizó datos de secuenciación del ARN de 888 meduloblastomas, 370 ependimomas y 100 muestras de cerebro sano para crear un panorama de referencia de la expresión génica en tumores cerebrales pediátricos. Mediante el uso de herramientas computacionales y algoritmos para organizar, simplificar y visualizar este complejo conjunto de datos, el equipo de investigación elaboró un mapa donde los tumores con una expresión génica similar distintiva se agrupan juntos. De manera crucial, el panorama de referencia vincula los patrones de expresión génica con vías biológicamente significativas, lo que permite al equipo de investigación explorar no solo qué genes están activos, sino también qué procesos realmente impulsan el comportamiento tumoral. Esto permite capturar dimensiones de la biología tumoral que pueden pasarse por alto al enfocarse en mutaciones individuales o alteraciones cromosómicas.
El panorama resultante recapituló los subtipos clínicamente conocidos de meduloblastoma y ependimoma, que se correlacionaron con características clínicas y perfiles genéticos distintos. Por otro lado, también reveló algunas perspectivas inesperadas. Por ejemplo, el subtipo WNT de meduloblastoma se agrupó con ependimomas en lugar de con otros subtipos de meduloblastoma y junto con muestras de cerebro fetal sano, lo que sugiere que estos tumores poseen programas biológicos característicos del neurodesarrollo temprano.
El análisis también reveló la existencia de una diversidad oculta dentro de los subtipos conocidos. Los subtipos de grupo 3 y grupo 4 del meduloblastoma, considerados durante mucho tiempo como subtipos únicos, se agruparon en seis subgrupos moleculares distintos. Uno de estos subgrupos mostró una marcada diferencia de supervivencia según el sexo, con peores resultados para los varones, lo que pone de manifiesto diferencias biológicas que no se habían identificado previamente.
En conjunto, este trabajo ofrece una imagen mucho más matizada de los tumores cerebrales pediátricos de la disponible anteriormente. Sin embargo, las repercusiones más amplias provienen de que este trabajo se comparta públicamente a través de Oncoscape, una plataforma de visualización interactiva en línea desarrollada en Fred Hutch.
Oncoscape permite a los equipos médicos y de investigación explorar la biología tumoral de manera dinámica, navegando por panoramas moleculares, examinando patrones de expresión génica y vinculándolos con características clínicas como la edad, el sexo y la supervivencia. Al centrarse en vías biológicas en lugar de genes individuales, la plataforma convierte los complejos datos de la secuenciación del ARN en una herramienta práctica para el descubrimiento. Es así como este recurso ya ha ayudado a otros equipos de investigación de Fred Hutch a identificar una diana terapéutica para subtipos agresivos de ependimoma.
A medida que la secuenciación del ARN se integra más en la atención clínica, herramientas como Oncoscape acercan la clasificación molecular al paciente. Los tumores de nuevos pacientes pueden proyectarse en estos mapas de referencia, para ayudar a resolver diagnósticos ambiguos y orientar las decisiones de tratamiento. Este trabajo aleja los diagnósticos de meduloblastoma y ependimoma de la incertidumbre, y nos acerca a un futuro en el que el tumor de cada niño se pueda comprender y tratar con mayor precisión.
Los doctores Taran Gujral y Eric Holland, integrantes del Consorcio Oncológico de Fred Hutch, la Universidad de Washington y el hospital Seattle Children's, contribuyeron con esta investigación.
Esta investigación destacada recibió financiamiento de los Institutos Nacionales de la Salud.
Arora S., Nuechterlein N., Jensen M., Glatzer G., Sievers P., Varadharajan S., Korshunov A., Sahm F., Mack S. C., Taylor M. D., Gujral T., Holland E. C. 2025. Integrated transcriptomic landscape of medulloblastoma and ependymoma reveals novel tumor subtype-specific biology. Neuro-Oncology. DOI: 10.1093/neuonc/noaf251.
Thamiya Vasanthakumar, redactora de Science Spotlight, es una investigadora postdoctoral del Laboratorio Campbell de Fred Hutch. Como bióloga estructural, utiliza la criomicroscopía electrónica (cryoEM, por sus siglas en inglés) para visualizar las estructuras moleculares de los receptores situados en la superficie de las células inmunitarias.
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