Se descubre el legado ancestral de una familia de proteínas antivirales

This story was published in English on March 21, 2025.

La coevolución de mamíferos y virus ha sido una especie de carrera armamentista. Parte de nuestra defensa contra los virus proviene de la respuesta inmunitaria innata, que comprende tipos celulares específicos y factores intracelulares. Las señales proteicas, como las del interferón (IFN) activan la expresión de muchos genes conocidos como genes estimulados por interferón (ISG, por sus siglas en inglés). Estos genes presentan actividad antivírica o antimicrobiana, cuyo propósito es restringir la replicación vírica, bacteriana o parasitaria en las células mediante distintos mecanismos. Los genes estimulados por interferón (ISG) de mayor expresión son las proteínas Mx, que tienen una amplia actividad antivírica contra varios virus, incluyendo el herpes, la gripe (influenza), el sarampión, la hepatitis B y otros. Las proteínas Mx están relacionadas con las proteínas dinaminas, que tienen funciones clave en la renovación celular. En general, el proceso de renovación celular es importante para que las células se adapten, reparen y mantengan su integridad, al tiempo que funcionan como mecanismos de defensa contra los virus.

Sin embargo, las proteínas Mx no son los únicos ISG que desempeñan funciones ampliamente destacadas para las células. De hecho, otros dos genes, el STING y el cGAS, desempeñan un papel crucial en la detección de un ADN exógeno, lo que a grandes rasgos resulta de interés tanto para la respuesta antiviral como para la respuesta frente al cáncer o al daño celular. Si bien se han realizado análisis exhaustivos de estos otros ISG (STING y cGAS) en el contexto de las células de mamíferos y otros vertebrados, su identificación reciente se ha limitado a bacterias e invertebrados (animales sin columna vertebral, como los insectos), antecesores de los vertebrados. Con el propósito de comprender mejor la evolución de las proteínas Mx, que son los ISG más prevalentes, se juntaron los equipos de investigación de los laboratorios de los doctores Harmit Malik y Michael Emerman, profesores de las Divisiones de Ciencias Básicas y Biología Humana del Centro Oncológico Fred Hutchinson, y se embarcaron en la tarea de identificar el antepasado más remoto de las proteínas Mx. Como resultado, se descubrió que las proteínas similares a Mx preceden al sistema IFN en los animales, y que existen en especies de invertebrados e incluso en plantas y hongos. Estos hallazgos se publicaron recientemente en la revista científica PNAS.

Al igual que conocer a los padres de alguien nos puede revelar mucha información sobre esa persona, comprender la ascendencia de las familias de proteínas, es decir, los organismos y entornos que guían su evolución, puede facilitarnos la comprensión de las funciones de las proteínas en organismos complejos de orden superior. Por lo tanto, con el fin de identificar la raíz del árbol genealógico de la proteína Mx, el equipo de investigación empezó la búsqueda de genes pertenecientes a la familia de las dinaminas, una familia más extensa que abarca los genes Mx, en especies animales. Para lograr este objetivo, buscaron secuencias genéticas comparables a los genes Mx presentes en los datos de secuencias genómicas de muchas especies animales. La familia de genes de las dinaminas puede dividirse en cinco grupos distintos: Mx, Dyn, Drp1, Opa1 y Mfn, según sus dominios proteicos. Todos los grupos de genes conservan el dominio GTPasa. Sin embargo, estos grupos se dividen debido a: la presencia o ausencia de un efector GTPasa, un dominio de homología de Pleckstrin (PH) o un dominio cebolla borrosa (Fzo). El dominio GTPasa está presente en todas las proteínas dinaminas, y por lo tanto, todas las proteínas relacionadas con las dinaminas conservan esta actividad, a pesar de localizarse en diferentes lugares dentro de una célula para desempeñar funciones distintas. Otros dominios son el efector GTPasa, que puede influir de forma positiva o negativa sobre su actividad GTPasa; el dominio PH, que contribuye a la señalización intracelular; y el dominio Fzo, que permite a la proteína dinamina remodelar las mitocondrias, las cuales son las fuentes energéticas de las células. Estos cinco grupos de genes dinamina se encuentran tanto en vertebrados como en invertebrados. La ampliación de esta búsqueda también permitió la identificación de genes similares a la dinamina en plantas y hongos, así como en amebas, plancton, algas y eucariotas unicelulares. En conjunto, estos hallazgos identificaron la presencia de estos genes similares a la dinamina antes de la aparición del IFN, lo cual resulta esencial para la expresión de los genes Mx en las células humanas.  

Asimismo, el equipo de investigación sintió curiosidad por los genes similares a la dinamina en los virus eucariotas. Los virus tienen la capacidad de adquirir genes del huésped mediante la transferencia horizontal de genes (HGT, por sus siglas en inglés), como parte de la carrera armamentista entre ellos y el huésped. Con el fin de apoyar la HGT que ocurre entre el virus y el huésped para genes similares a la dinamina, el equipo de investigación descubrió cuatro ejemplos de grandes virus de ADN. Estos virus comparten este tipo de genes con amebas, plancton, algas y eucariotas unicelulares. Es interesante destacar que todos los genes similares a la dinamina dentro de los grandes virus de ADN mantienen los residuos catalíticos dentro del dominio GTPasa, lo que sugiere que esta actividad se conserva en dichos virus. El grupo de grandes virus de ADN con proteínas similares a la dinamina puede requerir dichas proteínas para empaquetar sus grandes genomas en la cápside viral, o para el proceso mediante el cual remodela las membranas celulares en envolturas que encapsulan la cápside viral. Esta barrera física protege el genoma vírico de las agresiones del entorno y permite a la partícula vírica infectar una nueva célula.

“De este trabajo se desprenden dos descubrimientos fascinantes”, afirma la Dra. Caroline Langley, antigua estudiante de posgrado de los laboratorios Malik y Emerman. “En primer lugar, los genes similares a la dinamina Mx, que desempeñan una función antivírica clave en los vertebrados, son mucho más antiguos y están presentes en muchas especies eucariotas. En segundo lugar, los virus han robado repetidamente muchos genes similares a la dinamina. Así pues, las batallas por las funciones similares a la dinamina son un conflicto antiguo y continuo entre los huéspedes y los genomas virales”.

Peter Dietzen, estudiante de posgrado de los laboratorios Malik y Emerman, explicó que estos hallazgos abren nuevas vías de investigación. “Tenemos un interés especial en identificar estos genes similares a la dinamina Mx recién descubiertos en invertebrados, hongos, plantas y eucariotas basales. Encontramos muchos casos de hongos con genes similares a los de Mx, incluido el patógeno humano A. fumigatus, que tiene múltiples copias. Por tanto, estudiar sus funciones en los hongos también podría responder a importantes incógnitas sobre las funciones de Mx en los animales”.

¿Y qué viene después? “Nos encantaría empezar a identificar estos distintos homólogos similares a Mx en colaboración con biólogos de hongos o al transportar estos genes a células animales”, comentó el Dr. Malik. “Este [trabajo] forma parte de una extensa colaboración entre los laboratorios Malik y Emerman, expertos en evolución y virología, respectivamente”, concluyó el Dr. Malik. 

Esta investigación destacada recibió financiamiento de la Subvención de Formación en Biología Celular y Molecular de la Universidad de Washington, el Instituto Médico Howard Hughes, la Beca Mathilde Krim de Investigación Biomédica de la Fundación Americana para la Investigación sobre el SIDA y los Institutos Nacionales de la Salud.

Los doctores Michael Emerman y Harmit Malik, integrantes de Fred Hutch, Universidad de Washington y el Seattle Children's Cancer Consortium contribuyeron a este trabajo.

Langley CA, Dietzen PA, Emerman M, Tenthorey JL, Malik HS. 2025. Antiviral Mx proteins have an ancient origin and widespread distribution among eukaryotes. PNAS. 122(4):e2416811122.