La inmunoterapia ha transformado el tratamiento de muchos cánceres, pero uno de sus mayores obstáculos sigue siendo la toxicidad “on target”, que es la destrucción indeseada de células sanas que comparten marcadores de superficie con los tumores. Este desafío es especialmente crítico en la leucemia mieloide aguda (LMA), en la que los tratamientos dirigidos al antígeno mieloide CD33 pueden eliminar eficazmente las células malignas. Desafortunadamente, el CD33 también está presente en las células madre y progenitoras hematopoyéticas (CMPH) normales formadoras de sangre, por lo que las personas tratadas con fármacos dirigidos al CD33 corren el riesgo de padecer mielosupresión prolongada, hipogammaglobulinemia e infecciones o hemorragias potencialmente mortales. El problema no es la falta de tratamientos eficaces, puesto que existen varios enfoques dirigidos al CD33, como los linfocitos T-CAR experimentales dirigidos al CD33 y el conjugado anticuerpo-fármaco que la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó, gemtuzumab ozogamicina (GO), desarrollado en el laboratorio de Bernstein aquí en Fred Hutch. Más bien, la barrera es que estos fármacos potentes no pueden distinguir entre la leucemia y las células madre sanas necesarias para la regeneración sanguínea de por vida.
Una solución prometedora consiste en diseñar las CMPH del donante para que dejen de expresar CD33, haciéndolas resistentes a los fármacos dirigidos a este antígeno, pero conservando su capacidad para regenerar todo el sistema sanguíneo. Estudios previos que utilizaron CRISPR/Cas9 revelaron que la ablación del CD33 no afectó la repoblación hematopoyética y confirió la protección contra GO y los linfocitos T-CAR del CD33. Sin embargo, la edición tradicional basada en Cas9 introduce roturas de doble cadena en el ADN (DSB), las cuales pueden tener efectos negativos como desencadenar la activación de p53, generar inserciones o deleciones grandes indeseadas (indels), y causar translocaciones cromosómicas donde un fragmento de un cromosoma se rompe y se adhiere a un cromosoma diferente. Estos riesgos son sobre todo preocupantes para las CMPH, donde la estabilidad genómica es esencial para el prendimiento del injerto a largo plazo de células que conservan la capacidad de generar todas las células sanguíneas que necesitamos para estar saludables.
Un estudio reciente de Nature Communications del laboratorio de Kiem explora una alternativa más segura a las nucleasas Cas9: los editores de bases. A diferencia de las nucleasas, que crean roturas de doble cadena (DSB), los editores de bases pueden reescribir con precisión nucleótidos individuales sin cortar el ADN. El trabajo, dirigido por el científico de planta, el Dr. Olivier Humbert y el Dr. Hans-Peter Kiem, en colaboración con el grupo del Dr. Siddhartha Mukherjee de Columbia (sí, el autor de El emperador de todos los males), utilizó un editor de bases de adenina (ABE8e) para imitar un polimorfismo de nucleótido único del CD33 que ocurre de forma natural. Esta variante elimina la expresión superficial de longitud completa del CD33, “borrando” de manera eficaz la proteína sin causar indels. Al aprovechar un cambio ya tolerado en seres humanos, el equipo demostró una estrategia que aminora los riesgos de seguridad mientras conserva el potencial terapéutico.
