En la búsqueda del fundamento genético de la dislexia

La dislexia es un trastorno del aprendizaje que afecta entre un 5 y un 12 % de la población infantil en los Estados Unidos. A pesar de ser un trastorno muy frecuente, muchas personas tienen conceptos erróneos sobre lo que realmente es. “Piensan que se trata de mezclar la p con la q y la d con la b, pero todos los niños hacen eso, y esto no tiene nada que ver con la dislexia”, afirma la Dra. Wendy Raskind, profesora titular emérita de genética médica de la Universidad de Washington. Los niños con dislexia tienen dificultades para leer y deletrear palabras que se les dictan porque no pueden conectar los sonidos que escuchan con las letras que ven o escriben. Por lo tanto, no se trata de que las letras p y q o d y b se parezcan y se confundan en el cerebro de una persona con dislexia, sino de que el cerebro no puede asociar los sonidos de esas letras con su forma escrita.

Para comprender por qué las personas con dislexia tienen dificultades para aprender a leer, es útil tener una lección básica sobre lingüística. Algunos idiomas como el inglés son fonológicos. Los hablantes de idiomas fonológicos aprenden a leer asociando los sonidos que hace cada letra del alfabeto. Estos idiomas también tienen fonemas distintos, o sonidos únicos que están asociados con letras específicas o combinaciones de letras. Por ejemplo, la s en la palabra silly y la s en la palabra treasure producen sonidos distintos que los lectores distinguen al poner el sonido de la s en el contexto de todos los demás sonidos de la palabra. Para complicar las cosas, algunos fonemas se escriben con dos letras, por ejemplo, el fonema th es diferente de los fonemas t y h. 

No obstante, es importante destacar que la dislexia no afecta la comprensión. “Si usted les lee una historia y les hace una pregunta, los niños entenderán y responderán la pregunta. ¡Ellos simplemente no pueden leer la historia!”, explica Raskind. Aunque los síntomas de la dislexia pueden mitigarse mediante intervención educativa, otros aspectos de este trastorno, como la lentitud al leer y la mala ortografía, pueden persistir en la edad adulta.

La comunidad científica estima que aproximadamente entre el 50 y el 75 % del riesgo de presentar dislexia se debe a factores genéticos. En términos generales, no existe una sola alteración genética que cause la dislexia, sino que la alteración está influenciada por la variación de múltiples genes. A lo largo de los años, muchos grupos —mediante una variedad de enfoques genéticos, como estudios de asociación, análisis de acoplamiento y estudios de genes alterados por translocaciones cromosómicas— han descubierto genes de los que se sospecha que están vinculados con la dislexia. Las diferencias en la selección de la población de estudio, en la definición de la dislexia por parte de los equipos de investigación y en la evaluación de sus rasgos pueden explicar por qué diferentes grupos de investigación han tenido problemas para confirmar los genes candidatos propuestos por otros grupos. Además, la mayoría de los equipos de investigación solo estudiaron las regiones genéticas codificadoras de proteínas que sabían interpretar; lo que significa que la información sobre las regiones reguladoras del ADN que podrían controlar la abundancia o expresión de proteínas ha quedado sin explorar. Raskind y su equipo pensaron que los enfoques previos no habían sido lo suficientemente extensos como para descartar la participación de los genes candidatos o para identificar los cambios en dichos genes que podrían ser los responsables de este trastorno.

Para ello, el equipo utilizó una colección de muestras de ADN y datos fenotípicos de más de 2 000 participantes de familias que tenían al menos un hijo con diagnóstico de dislexia de la Universidad de Washington, el Hospital for Sick Children de Toronto y la Universidad de Houston. Se secuenció la región codificadora de proteínas y las regiones reguladoras de cinco genes propuestos previamente como candidatos al riesgo de presentar dislexia. Este diseño experimental superó algunas deficiencias de estudios anteriores. En primer lugar, inscribir participantes de instituciones distintas con pequeñas diferencias en los criterios de identificación, los protocolos de pruebas y los resultados de criterios diagnósticos hace más probable que los resultados sean generalizables. En segundo lugar, el análisis de rasgos cuantitativos asociados con la dislexia, como las puntuaciones en una prueba de lectura de palabras aisladas no reales, en vez de un diagnóstico categórico de dislexia, evita las complicaciones de las diferencias en los criterios utilizados para hacer dicho diagnóstico. En tercer lugar, se aprovechó un enfoque de secuenciación de alto rendimiento para hacer un análisis más integral de los genes que incluía algunas regiones reguladoras, así como las regiones codificadoras de proteínas. Las secuencias regulatorias del ADN pueden afectar el margen de tiempo, la abundancia y la ubicación de la expresión de cada gen, datos cruciales que faltaban en análisis previos. El equipo comprendió que con el fin de garantizar la obtención de resultados significativos dada la gran cantidad de ADN que se estaba analizando debido al elevado número de participantes, tendrían que limitar el número de genes examinados a solamente cinco.

Entonces, ¿qué descubrieron? Para el gen DNAAF4, encontraron que no había una correlación significativa con ninguno de los seis rasgos de dislexia que investigaron. Esto fue algo sorprendente, ya que varios estudios previos han vinculado esta región genética con la dislexia. “No podemos decir que no esté involucrada de ninguna manera. Tal vez haya algo en una región diferente del reguloma, pero no encontramos ningún hallazgo en la región codificadora”, afirma Raskind. El equipo luego examinó a CYP19A1, otro gen en el mismo cromosoma que hace parte de DNAAF4 y el cual codifica una enzima encargada de convertir la testosterona en estrógeno y está activo en el cerebro. Este gen es un candidato interesante porque más hombres que mujeres son diagnosticados con dislexia. Una variante común en este gen se asoció con la capacidad de pronunciar palabras inventadas, palabras reales y la habilidad ortográfica.

Posteriormente, el equipo examinó dos genes estrechamente vinculados en un cromosoma diferente, y encontraron que una variante de la región DCDC2 y KIAA0319 estaba asociada con la velocidad de lectura. El equipo no pudo establecer ninguna asociación con ningún gen en particular debido a la complejidad de la región. No obstante, este trabajo y otros trabajos publicados sobre estos dos genes en el cerebro sugieren que este par puede desempeñar un papel en la dislexia. Finalmente, examinaron el gen GRIN2B. Las alteraciones graves en este gen se asocian con problemas del desarrollo neurológico, por lo que el equipo tenía motivo para sospechar que las alteraciones menores podrían contribuir con la dislexia. De hecho, encontraron que las variantes infrecuentes de GRIN2B afectaron el rendimiento en las pruebas de ortografía de sus participantes.

En general, Raskind y su equipo creen que este trabajo proporciona un argumento sólido para considerar las regiones codificadoras y reguladoras de un gen y así comprender completamente su efecto, especialmente en trastornos complejos que no afectan la salud general. Estas asociaciones proporcionan una base teórica para examinar los roles de estos genes en entornos más controlados como cultivos celulares o modelos animales. “Cualesquiera que sean las causas fundamentales de la dislexia, se superpondrán con otras discapacidades de aprendizaje y, potencialmente, con otros problemas más graves. Si podemos obtener un punto de apoyo en eso, entonces obtendremos una vía bioquímica”, dijo Raskind sobre las aplicaciones futuras de este estudio. Raskind espera que los avances futuros en la comprensión de la regulación génica proporcionen conocimientos complementarios para decodificar completamente el fundamento genético de la dislexia y trastornos similares.

Este trabajo recibió respaldo del Instituto Nacional de la Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver, los Institutos Canadienses de Investigaciones en Salud, y el Programa de Capacitación en Investigaciones del Hospital for Sick Children.

La Dra. Wendy Raskind, integrante del Consorcio Oncológico de Fred Hutch, la Universidad de Washington y el Seattle Children's, contribuyó a este trabajo.

Chapman NH, Navas PA, Dorschner MO, Mehaffey M, Wigg KG, Price KM, Naumova OY, Kerr EN, Guger SL, Lovett MW, Grigorenko EL, Berninger V, Barr CL, Wijsman EM, Raskind WH. 2025. Targeted analysis of dyslexia-associated regions on chromosomes 6, 12 and 15 in large multigenerational cohorts. PLoS One. 20(5):e0324006. doi: 10.1371/journal.pone.0324006.