A pesar de todos sus misterios, el cáncer puede reducirse a una enfermedad que es causada por una división celular desbocada. Pero ¿qué determina la velocidad a la que pueden crecer las células cancerosas? Estas células necesitan materiales de construcción celular como aminoácidos, proteínas, lípidos, metabolitos, entre otros, y luego necesitan ensamblarlos y fabricar estructuras esenciales con rapidez.
Un ejemplo clásico de este proceso es la replicación del ADN. Las células cancerosas copian sus genomas de forma acelerada para alimentar su apresurada división y, a menudo, lo hacen de forma desordenada. Debido a esto, su replicación queda evidentemente plagada de errores mitóticos y de otras inestabilidades genómicas. Como resultado, más del 75 % de todos los tipos de cáncer presentan algún tipo de error de segregación, rotura, ganancia o pérdida cromosómica. La aneuploidía (un número raro de cromosomas) es una característica del cáncer que conocemos desde hace 100 años y que tiene una variedad de mecanismos propuestos para explicar por qué ocurre (¡tenga esto en cuenta más adelante!).
El ARN entra en escena. Está bien establecido que los factores de transcripción oncogénicos pueden desregular una variedad de programas génicos que transforman las células, pero algo menos conocido es el fenómeno de la hipertranscripción (regulación global incrementada de la expresión génica en todo el genoma) que es común en los tumores y está ligada a una enfermedad más agresiva. Sin embargo, la causa fundamental de la hipertranscripción aún no está clara. ¿Está causada por las redes de transcripción oncogénicas?, ¿podría ser un impulsor de la inestabilidad genética? o ¿es, simplemente, una consecuencia descendente de la oncogénesis? Tampoco está claro qué genes hipertranscritos podrían ser importantes para la supervivencia del cáncer o si la hipertranscripción es absolutamente crucial. De hecho, las pruebas actuales dicen que es probable que esto último sea cierto.
Un nuevo estudio del laboratorio Henikoff publicado en Science, el cual fue codirigido por los doctores Steve Henikoff y Ye Zheng, antiguo investigador posdoctoral quien ahora dirige un laboratorio en el centro oncológico MD Anderson, procuraba comprender la hipertranscripción en el cáncer, pero con un método diferente. En lugar de basarse en los métodos tradicionales de elaboración de perfiles del ARN, que están plagados de problemas de estabilidad en el propio ARN, los doctores utilizaron un método basado en el ADN para cartografiar la localización del ARN polimerasa II (RNAPII) en muestras de tejido impregnadas en parafina procedentes de diversos tumores. Estas muestras de tejido fueron proporcionadas por el Laboratorio Holland, lo que demuestra el espíritu colaborativo por el que Fred Hutch es conocido.
El principio de CUTAC, que por sus siglas en inglés significa la segmentación bajo cromatina dirigida y accesible, fue creado recientemente en el Laboratorio Holland y su procedimiento se describe de la siguiente manera: una enzima transposasa es dirigida hacia el RNAPII mediante el anclaje de anticuerpos, donde, a continuación, esta inserta adaptadores de secuenciación en una cromatina accesible cercana. Después de unas cuantas reacciones en cadena de la polimerasa (PCR) , se obtiene un mapa de los puntos calientes del RNAPII en todo el genoma y, por ende , se puede inferir dónde y cuánta transcripción se está produciendo.
Por medio del CUTAC, los autores encontraron puntos calientes de hipertranscripción en miles de elementos reguladores cis en muchos tumores, incluidas muestras de mama, colon, hígado, recto y estómago. Sin embargo, no todos los tipos de cáncer presentaban estos mismos niveles de hipertranscripción, lo que indica que es, como dicen los autores, “una característica común, pero no definitoria, del cáncer”.
En las muestras de mama y colon en particular, se encontró una alta ocupación de RNAPII centrado sobre el gen que codifica el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), un oncogén que es un objetivo tentador para las terapias contra el cáncer de mama. Al observar solamente las señales CUTAC en esta región, los autores pudieron detectar multiplicaciones genómicas —y no solo la sobreexpresión— de esta región, en consonancia con las conocidas multiplicaciones de HER2 en el cáncer de mama.
Pero más allá de los oncogenes conocidos, los doctores Henikoff y Zheng centraron su atención en la hipertranscripción de histonas en el cáncer. Las histonas son las proteínas necesarias para empaquetar el ADN y suelen quedar fuera de este tipo de análisis porque no pueden ser captadas por los métodos tradicionales de secuenciación del ARN que se basan en el enriquecimiento del poliA. Pero al Dr. Henikoff siempre le han fascinado cómo intervienen las histonas en el cáncer (consulte este artículo, éste y éste también para ver ejemplos de este tipo de trabajo de su laboratorio). Su interés se debe a que las histonas son necesarias para empaquetar los genomas en se están replicando en los nucleosomas, y un extraordinario 5 % de todas las proteínas de la célula son histonas (y se necesitan 64 genes para alcanzar a producir este nivel de proteínas). Por lo tanto, la tasa de producción de histonas puede limitar la tasa de replicación del ADN.
“Si la producción de histonas en la fase S es el limitante de la tasa de proliferación”, hipotetizaron los autores, “entonces, observaríamos una correlación entre la agresividad del cáncer y el RNAPII, específicamente sobre los genes de histonas”. Efectivamente, cuando analizaron la hipertranscripción en los 64 genes de histonas, descubrieron que la hipertranscripción de estas está correlacionada con la agresividad del cáncer y la recurrencia en los meningiomas. De igual forma, la hipertranscripción de histonas también parece ser una característica común de varios tipos de cáncer, ya que la agrupación de estos tipos de cáncer según la señal del RNAPII en los genes de las histonas mostró menos grupos distintos que la observación de cualquier elemento regulador cis en particular.
Algo fascinante que los autores descubrieron es que el nivel de hipertranscripción de las histonas estaba altamente correlacionado con la inestabilidad del genoma, lo cual indicó específicamente deleciones cromosómicas de un brazo entero. “Lo que hace que esto sea especialmente interesante desde una perspectiva científica es que la aneuploidía en el cáncer se describió por primera vez en 1890 y, desde entonces, se ha propuesto que los errores mitóticos son la causa de este fenómeno”, afirma el Dr. Henikoff. En una nueva prepublicación, que está ahora disponible en la revista científica PNAS, él y sus coautores han propuesto un nuevo mecanismo: que la sobreexpresión de histonas compite con las proteínas necesarias para formar centrómeros estables, lo que provoca roturas del centrómero y deleciones de brazos completos.
En resumen, los autores postulan que “el único papel funcional de la hipertranscripción en el cáncer es producir suficientes histonas” para empaquetar los genomas replicados que las células cancerosas necesitan para proliferar rápidamente. Pero, en esta carrera por replicarse, se sacrifica la estabilidad del genoma y las células cancerosas ganan potencial para una mayor tumorigénesis.
Contribuyeron a esta investigación, los doctores Steven Henikoff, Sita Kugel y Eric Holland, miembros del Consorcio Oncológico de Seattle Children’s, Fred Hutch y la Universidad de Washington.
Esta investigación fue financiada por el Instituto Médico Howard Hughes, el Instituto Nacional del Cáncer y los Institutos Nacionales de Salud.
Henikoff S, Zheng Y, Paranal RM, Xu Y, Greene JE, Henikoff JG, Russell ZR, Szulzewsky F, Thirimanne HN, Kugel S, Holland EC, Ahmad K. 2025. RNA polymerase II at histone genes predicts outcome in human cancer. Science. Jan 2;387(6735):737-743.