El tratamiento oncológico para el cáncer de mama ha sido un ejemplo de precisión creciente: desde la cirugía y la quimioterapia hasta la hormonoterapia y los tratamientos dirigidos. Los subtipos de cáncer de mama pueden definirse por la expresión de los receptores hormonales y la proteína HER2, lo que tiene repercusiones significativas en el curso del tratamiento. Para las personas con cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo y HER2 negativo, el tratamiento de primera línea suele combinar un fármaco que bloquea la producción de hormonas con una clase de sustancias que frenan el ciclo celular, denominadas inhibidores de CDK4/6. Si bien la mayoría de las personas con enfermedad avanzada responde bien inicialmente, con el tiempo el tratamiento deja de ser eficaz.
Una vez que surge la resistencia al tratamiento, el período de control de la enfermedad suele acortarse con cada línea de tratamiento posterior, y aunque existen múltiples opciones para la siguiente línea de tratamiento, elegir entre ellas no es una tarea fácil. Por lo general, las pruebas genómicas tumorales orientan los pasos a seguir. Pero, ¿qué pasaría si existiera un tratamiento más generalizado para este grupo de pacientes que no exigiera una alteración genética?
En estudios preclínicos, una decisiva vía de comunicación celular de crecimiento, conocida como PI3K/AKT/mTOR (o “PAM”), se ha vinculado con la resistencia a la hormonoterapia y a los inhibidores de CDK4/6, es decir que, cuando las vías hormonales y de CDK4/6 están bloqueadas, la vía PAM toma el relevo, permitiendo que el tumor avance en presencia de los inhibidores.
Un nuevo ensayo clínico de fase III, publicado en la revista Journal of Clinical Oncology, podría ofrecer una nueva opción prometedora para detener el crecimiento de estos tumores. El extenso ensayo VIKTORIA-1, en el que participaron múltiples instituciones, fue liderado por la Dra. Sara Hurvitz de Fred Hutch en colaboración con el grupo de estudio VIKTORIA-1, e involucró a más de 100 centros en decenas de países, entre ellos UW/FHCC. Dra. Jennifer Specht fue la investigadora principal local de VIKTORIA-1 de UW/FHCC. El concepto consiste en bloquear las tres vías promotoras de tumores mencionadas anteriormente —receptores hormonales, CDK4/6 y PAM— dejando así a los tumores con opciones limitadas para impulsar su crecimiento.
El estudio se centró en un fármaco llamado gedatolisib, que actúa sobre la vía PAM de forma amplia, inhibiendo todas las isoformas de PI3K de clase I y ambos complejos mTOR, mTORC1 y mTORC2. Este fármaco es prometedor porque logra un equilibrio entre la neutralización amplia de la vía y las reacciones adversas limitadas.
Para este ensayo se inscribió a 392 pacientes con un cáncer que había presentado progresión tumoral tras el tratamiento con un inhibidor de CDK4/6 y un inhibidor de la aromatasa (una terapia hormonal). Todas las personas en este grupo particular del ensayo tenían tumores sin mutaciones en PIK3CA, el gen que codifica la enzima PI3K, uno de los objetivos terapéuticos del fármaco. Las personas participantes fueron asignadas de manera aleatoria a uno de tres grupos de tratamiento: gedatolisib combinado con palbociclib (un inhibidor de CDK4/6) y fulvestrant (un fármaco bloqueador hormonal) —la “combinación en triplete”—; gedatolisib combinado únicamente con fulvestrant —la “combinación en doblete”—, o fulvestrant solo, como grupo control.
Los resultados fueron sorprendentes. Quienes recibieron la combinación en triplete tardaron una mediana de 9.3 meses antes de que su enfermedad progresara, en comparación con solo 2.0 meses para quienes recibieron solo fulvestrant; una de las mejoras más pronunciadas jamás registradas en un tratamiento de segunda a tercera línea en un ensayo de fase III para esta población de pacientes. La combinación en doblete también superó al fulvestrant, con una supervivencia sin progresión mediana de 7.4 meses. Cabe destacar que el beneficio fue consistente en todos los subgrupos clínicos, lo que sugiere que el efecto es sólido y no es atribuible a un subconjunto particular de pacientes. Aún es demasiado pronto para decidir si estos resultados se traducirán en un aumento de la supervivencia global en las personas que recibieron gedatolisib.
La autora principal, la Dra. Sara Hurvitz, habló sobre estos resultados: “Tanto el tratamiento de gedatolisib en triplete como en doblete se asociaron con mejoras estadísticamente significativas en la supervivencia sin progresión en comparación con el tratamiento convencional de fulvestrant como fármaco único (una mejora relativa del 67 % al 76 % en la supervivencia sin progresión); estos resultados podrían cambiar la práctica clínica para las personas con cáncer de mama avanzado con PIK3CA sin mutaciones”. Esto es particularmente significativo porque la mayoría de los fármacos existentes para la vía PAM solo funcionan en pacientes que presentan la mutación en PIK3CA.
La inclusión de tres grupos de fármacos diferentes permitió al equipo de investigación desentrañar otro matiz importante del gedatolisib. “Es muy interesante que, en una población de pacientes que ya había sido tratada con un inhibidor de CDK4/6 como primera línea, la combinación en triplete (que incluye un inhibidor de CDK4/6) tuviera una supervivencia sin progresión más prolongada que la combinación en doblete (que excluye un inhibidor de CDK4/6). Vale la pena subrayar que quienes recibieron tratamiento previo con palbociclib y luego repitieron el tratamiento con este fármaco como parte del triplete respondieron tan bien que quienes habían recibido previamente ribociclib (un inhibidor de CDK4/6 diferente), lo que podría indicar que el gedatolisib restaura la sensibilidad a los inhibidores de CDK4/6. Este es el primer estudio del que tengo conocimiento que muestra que el uso de palbociclib tras la progresión tumoral con un inhibidor de CDK4/6 se asocia con una supervivencia sin progresión más prolongada”, detalla Hurvitz.
En cuanto a la seguridad, el efecto secundario más frecuente fueron las llagas bucales, que afectaron a aproximadamente dos tercios de las personas en ambos grupos de gedatolisib. Sin embargo, la mayoría de los casos fueron leves y se resolvieron en el transcurso de dos semanas, y durante el ensayo se introdujo un régimen preventivo con enjuague bucal que ayudó a reducir su gravedad. El equipo de investigación también estuvo atento a la aparición de hiperglucemia, ya que es una reacción adversa grave y frecuente de los inhibidores de la vía PAM debido a la alteración de la comunicación celular de la insulina. Afortunadamente, el aumento del nivel de azúcar en sangre se produjo en menos del 13 % de las personas tratadas con gedatolisib.
Los resultados de este estudio posicionan al tratamiento combinado con gedatolisib como un candidato convincente para un nuevo tratamiento de referencia en el cáncer de mama avanzado de segunda línea y abren la puerta a probarlo incluso en etapas más tempranas de la secuencia terapéutica. De hecho, “el estudio en curso VIKTORIA-2, que la Dra. Vidhya Nair lidera en Fred Hutch como investigadora principal del centro, está evaluando el tratamiento combinado con gedatolisib en el cáncer de mama avanzado de primera línea. También nos interesa explorar otras posibles indicaciones en el cáncer de mama donde se podrían evaluar tratamientos de combinación con gedatolisib, por ejemplo, en el cáncer de mama metastásico HER2 positivo”, comenta la Dra. Hurvitz.
El equipo de investigación espera con entusiasmo los resultados del grupo 2 de VIKTORIA-1, que analizará la eficacia del tratamiento que contiene gedatolisib en pacientes con mutaciones tumorales en PIK3CA.
La Dra. Sara Hurvitz —integrante del Consorcio Oncológico de Fred Hutch, la Universidad de Washington y el hospital Seattle Children's— contribuyó con esta investigación.
Esta investigación destacada recibió el financiamiento de Celcuity Inc.
Hurvitz SA, Layman RM, Curigliano G, André F, Cristofanilli M, Kim SB, Martínez Rodríguez JL, Nadal JC, Kim GM, Lo L, Remolina-Bonilla YA, Rosselli G, Emile G, Korbenfeld E, Puig JM, Wesolowski R, Martin M, Ring A, Han HS, Giordano A, Mutka SC, Moss K, Suzuki S, Sullivan B, Gorbatchevsky I, Pistilli B, VIKTORIA-1 Study Group. 2026. VIKTORIA-1 Trial of Gedatolisib Plus Fulvestrant With or Without Palbociclib in Hormone Receptor-Positive/HER2-/PIK3CA Wild-Type Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. doi: 10.1200/JCO-25-02643.
Kelly Mitchell, redactora de Science Spotlight, es una investigadora postdoctoral del Laboratorio Paddison de Fred Hutch Cancer Center [Centro Oncológico Fred Hutch]. Utiliza células reporteras y la detección sistémica de CRISPR para estudiar cómo las células cancerosas de glioblastoma desarrollan resistencia a la quimioterapia y la radioterapia. Obtuvo su doctorado en Biología Celular en el Albert Einstein College of Medicine.