El sistema inmunitario no responde de la misma manera en todas las personas. Aunque las vacunas lo entrenan, el cuerpo de algunas personas genera una respuesta de anticuerpos mucho más fuerte que el de otras. Durante mucho tiempo, los equipos de investigación han tenido la sospecha de que esta variabilidad era importante, pero no ha sido fácil determinar si puede predecir algo clínicamente grave: no cualquier infección por COVID-19, sino la COVID-19 grave, esa que termina con la persona en un hospital, conectada a un respirador, o algo peor.
El problema siempre han sido las cifras. La enfermedad grave por COVID-19 es, afortunadamente, infrecuente entre las personas vacunadas, y los incidentes infrecuentes son estadísticamente difíciles de estudiar. Los equipos de investigación necesitan una cifra significativa de casos graves antes de poder sacar conclusiones fiables sobre qué los predice, y la mayoría de los ensayos de vacunas nunca acumulan una cantidad suficiente de datos.
Un reciente análisis —liderado por el Dr. Youyi Fong y sus colegas del Centro Oncológico Fred Hutchinson, y publicado en Clinical Infectious Diseases— tuvo la inusual oportunidad de responder esta pregunta de manera directa. El seguimiento del ensayo PREVENT-19 coincidió con la aparición de la variante delta, la cual resultó causar suficientes infecciones posvacunación —que incluyeron 11 casos graves— como para finalmente permitir un análisis real de si los niveles de anticuerpos predicen la enfermedad grave y no solo la infección en general.
Los resultados fueron sorprendentes. Entre la población de participantes que llegaron a padecer COVID-19 grave, los niveles promedio de anticuerpos neutralizantes medidos dos semanas después de la vacunación eran 20 veces más bajos que en las personas que nunca se infectaron. El 98 % de las personas que se mantuvieron sanas tenían anticuerpos neutralizantes detectables contra la variante delta; entre quienes padecieron la enfermedad grave, solo los tenía alrededor de un 63 %.
En este ensayo, casi todos los casos de COVID-19 grave se presentaron entre quienes tenían los niveles más bajos de anticuerpos, mientras que no se registró ningún caso entre las personas con los niveles más altos de anticuerpos, aunque la cifra de casos graves fue pequeña. Desde un punto de vista estadístico, cada aumento de 10 veces en la cantidad de anticuerpos se asoció con una reducción del 85 al 90 % en el riesgo de padecer la enfermedad grave; una relación mucho más fuerte que la observada previamente entre los niveles de anticuerpos y la infección de cualquier gravedad.
Los niveles de anticuerpos resultaron mucho menos predictivos de si alguien presentaba una infección posvacunación que de si esa infección llegaba a ser grave; incluso las personas con niveles altos de anticuerpos, en algunos casos, contrajeron la variante delta. Sin embargo, la enfermedad grave se concentró casi por completo entre las personas con los niveles más bajos de anticuerpos tras la vacunación.
“Antes de este estudio, siempre creíamos que las respuestas inmunitarias serían más predictivas del riesgo de COVID grave que del riesgo de COVID de cualquier gravedad”, dijo el Dr. Fong, “pero estudiar la COVID grave es una tarea difícil porque su frecuencia es mucho menor y el tamaño de la muestra es un problema. En este estudio, tuvimos la suerte de contar con más de 10 casos graves, en parte porque la cepa circulante en ese momento era delta, lo que nos permitió cuantificar la asociación entre las respuestas inmunitarias y el riesgo de COVID grave”. El Dr. Peter Gilbert, autor principal del estudio, añadió: “Los resultados respaldaron la hipótesis de manera contundente, indicando una asociación notablemente fuerte entre la cantidad de anticuerpos neutralizantes y la COVID grave, y sugiriendo que los niveles bajos son una señal de vulnerabilidad ante la enfermedad grave”.
El momento en que ocurrió el estudio fue clave para hacerlo posible, aunque no se trata solo del número de casos. Otros grandes ensayos sobre la eficacia de vacunas —como los de Johnson & Johnson y AstraZeneca— también buscaron la misma señal de la COVID-19 grave, pero encontraron una separación mucho más endeble entre los casos graves y los demás. La vacuna Novavax produjo respuestas de anticuerpos inusualmente fuertes en la mayoría de las personas, lo que hizo que el contraste con el pequeño número de casos graves fuera especialmente notable.
Los hallazgos sugieren que los niveles bajos de anticuerpos tras la vacunación podrían servir como señal de advertencia que permite identificar a las personas que enfrentan un mayor riesgo de desenlaces clínicos graves y que podrían beneficiarse de dosis de refuerzo o medidas de protección adicionales. Esto podría ser útil para orientar las estrategias de vacunación en poblaciones de mayor riesgo.
El cronograma del ensayo también plantea una pregunta más allá de los hallazgos principales de la publicación, como señala el Dr. Fong: “Un aspecto interesante del estudio, que no está directamente relacionado con las conclusiones principales, es que durante este período del estudio (finales de 2021 y principios de 2022), la ola de la variante delta dio paso a la de ómicron. No está del todo claro qué se podría hacer al respecto, pero es un conjunto de datos realmente único”.
El mismo ensayo que capturó la señal de la variante delta también capturó el momento en que el virus comenzó a evolucionar hacia ómicron, un experimento natural que aún no ha sido explorado en su totalidad. Pero lo que sí se sabe con certeza ya tiene una utilidad práctica inmediata: las respuestas fuertes de anticuerpos tras la vacunación se relacionaron estrechamente con la protección contra la enfermedad grave, y los niveles bajos tras la vacunación podrían ayudar a identificar quiénes se beneficiarían más de una dosis de refuerzo.
Esta investigación recibió financiamiento del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), la Red de Prevención del Coronavirus (CoVPN), la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado (BARDA) y Novavax.
El Dr. Peter Gilbert —integrante del Consorcio Oncológico de Fred Hutch, la Universidad de Washington y el hospital Seattle Children's— contribuyó con esta investigación.
Fong, Y., Huang, Y., Huang, Y., Woo, W., McGarry, A., Áñez, G., Dunkle, L. M., Cho, I., Houchens, C. R., Martins, K., Jayashankar, L., Castellino, F., Petropoulos, C. J., Leith, A., Haugaard, D., Webb, W., Lu, Y., Yu, C., Carpp, L. N., Randhawa, A. K., … (2026). Analysis of Antibody Markers as Immune Correlates of Risk of Severe COVID-19 in the PREVENT-19 Efficacy Trial of the NVX-CoV2373 Recombinant Protein Vaccine. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 82(4), e863–e874.
La escritora de Science Spotlight, Darya Moosavi, es investigadora postdoctoral del grupo de investigación de Johanna Lampe en Fred Hutch. Darya estudia las sutiles conexiones entre la dieta, el epitelio intestinal y el microbioma intestinal en relación con el cáncer colorrectal utilizando métodos de alta dimensionalidad.