Una de las mayores estrategias de supervivencia del cáncer es su plasticidad celular, es decir, su capacidad para cambiar de identidad y adoptar nuevos comportamientos que permiten a las células cancerosas invadir tejidos circundantes o evadir el tratamiento. El adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP) —un tipo de cáncer con un pronóstico sumamente desfavorable— ofrece un claro ejemplo de esa plasticidad celular. Los tumores pueden alternar entre dos identidades celulares distintas —conocidas como subtipos clásico y basal—, cada una con características biológicas únicas y con diferentes respuestas al tratamiento.
Un equipo de investigación del Laboratorio Kugel del Departamento de Biología Humana, en colaboración con los laboratorios de Blanco-Melo y Cheung de Fred Hutch y especialistas de la Universidad de Toronto, identificaron una proteína llamada ZNF274 que actúa como un interruptor epigenético fundamental en el establecimiento de la identidad que adoptan las células del cáncer de páncreas. La primera vez que el equipo se interesó en esta proteína fue durante un trabajo de búsqueda de proteínas que regulasen la plasticidad celular del ADP. Estudios previos habían demostrado que la ZNF274 ayuda a organizar el ADN en regiones del genoma muy compactas e inactivas, pero su función en el cáncer de páncreas seguía siendo una incógnita.
“La ZNF274 nos llamó la atención porque teníamos la sospecha de que podría regular vías hasta entonces desconocidas en el cáncer”, explicó la Dra. Jessica Gianopulos, exinvestigadora posdoctoral del laboratorio Kugel. “Formulamos la hipótesis de que la pérdida de ZNF274 modula los programas de diferenciación celular y tiene repercusiones en la plasticidad celular del ADP”, añadió la Dra. Sita Kugel.
Esa hipótesis resultó acertada. Cuando se eliminó la ZNF274 de las células del cáncer de páncreas, estas experimentaron un cambio drástico en su identidad. Las células con una identidad clásica adoptaron características asociadas con el subtipo basal, como cambios en su forma y la activación de genes relacionados con la metástasis.
Este cambio de identidad también reveló una oportunidad terapéutica; las células del subtipo basal son más sensibles a los fármacos que bloquean la CDK7, una proteína que promueve el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas. Al inducir deliberadamente la transición de las células a este estado más receptivo al tratamiento, el equipo de investigación aumentó drásticamente la eficacia de los inhibidores de CDK7 en modelos de laboratorio. También se descubrió que combinar un inhibidor de CDK7 con un fármaco epigenético que promueve este cambio de identidad hacía que el tratamiento fuera aún más eficaz.
“Este trabajo abre la vía totalmente nueva de la regulación epigenética para controlar la plasticidad de las células cancerosas”, explicó Gianopulos. “La proteína ZNF274 es uno de los puntos de conexión. Seguir explorando este panorama epigenético podría ayudarnos a comprender mejor qué hace que una célula cancerosa sea sensible o resistente a un tratamiento”.
En conjunto, estos hallazgos sugieren que una estrategia terapéutica emergente conocida como “state-gating” (o activación dirigida por estados celulares) podría ofrecer una nueva forma de tratar el cáncer de páncreas. En lugar de considerar la plasticidad celular como un obstáculo para el tratamiento, la idea consiste en llevar primero a las células hacia un estado en el que respondan mejor al tratamiento antes de atacarlas. Esa idea ya ha empezado a trascender el ámbito teórico; el laboratorio Kugel se prepara para poner en marcha un ensayo clínico en el que se evaluará la inhibición de CDK7 en el cáncer de páncreas basal.
Para los pacientes con cáncer de páncreas, cambiar la identidad de un tumor puede ser una forma inteligente de destruirlo.
La Dra. Sita Kugel y los doctores Kevin Cheung y Daniel Blanco-Melo —integrantes del Consorcio Oncológico de Fred Hutch, la Universidad de Washington y el hospital Seattle Children’s— contribuyeron a esta investigación. Esta investigación recibió el apoyo de los recursos compartidos de Imágenes Celulares, Histopatología Experimental y Modelado Preclínico del mismo Consorcio Oncológico.
Esta investigación destacada obtuvo financiamiento de los Institutos Nacionales de la Salud, la Fundación V para la Investigación del Cáncer, la subvención piloto de Biología Humana del Centro Oncológico Fred Hutchinson, la beca de la Fundación ARCS y el programa Searle Scholars.
Gianopulos J. E., Schutter A., Dobersch S., Wallace-Povirk A., Kogut S. E., Doak A., Chanana P., Ge S., Mangino L., Yamamoto N., Boila L. D., Padilla-Galvez M., Hui J., Rhoads N., Gifford R. J., Cheung K. J., Blanco-Melo D., Notta F., Kugel S. 2026. ZNF274 constrains lineage plasticity and drives intrinsic resistance to CDK7 inhibitors in pancreatic cancer. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-026-73380-x
Thamiya Vasanthakumar, redactora de Science Spotlight, es una investigadora postdoctoral del Laboratorio Campbell de Fred Hutch. Como bióloga estructural, utiliza la criomicroscopía electrónica (cryoEM, por sus siglas en inglés) para visualizar las estructuras moleculares de los receptores situados en la superficie de las células inmunitarias.