El objetivo del tratamiento de una infección puede parecer simple: identificar el microbio patógeno causante y administrar los antibióticos adecuados para combatirlo. Pero raras veces es así de sencillo. Bacterias y hongos conviven en comunidades densas, compiten por recursos, modifican mutuamente su comportamiento y, en ocasiones, hasta llegan a protegerse entre sí sin proponérselo.
Conforme crece la resistencia a los antibióticos, comprender estas comunidades microbianas se vuelve fundamental. Las infecciones casi nunca son obra de un solo microbio. Los microbios viven en comunidades en las que constantemente modifican su entorno y se transforman entre sí. La presión selectiva de los antibióticos en combinación con las especies cercanas dificulta mucho más la predicción del desarrollo de la resistencia. Comprender la base genética de las distintas estrategias de resistencia a los antibióticos que las bacterias desarrollan en comunidades complejas podría facilitar el avance de mejores tratamientos para las infecciones persistentes.
Pseudomonas aeruginosa es una bacteria patógena conocida por su resistencia a múltiples medicamentos, que suele tratarse con colistina, un antibiótico de último recurso. La colistina actúa al unirse a la membrana externa bacteriana, alterando esta barrera protectora hasta que finalmente destruye a la bacteria. No obstante, la resistencia a la colistina se visto en aumento a un ritmo alarmante, y comprender este fenómeno es una prioridad apremiante.
La Dra. Yu-Ying Phoebe Hsieh, exbecaria posdoctoral del Laboratorio Malik, del Departamento de Ciencias Básicas, y del Laboratorio Dandekar del Departamento de Microbiología de la UW, investigó las interacciones entre la bacteria P. aeruginosa y el hongo Candida albicans en el desarrollo de la resistencia a la colistina. Su trabajo previo reveló que los microorganismos fúngicos cercanos, o vecinos fúngicos, pueden alterar drásticamente la vía que confiere resistencia a las bacterias.
Un factor clave en este proceso es el magnesio. Así como los animales compiten por alimento en un ecosistema forestal, los microbios compiten por nutrientes limitados. C. albicans absorbe el magnesio del entorno, limitando la cantidad de este nutriente esencial para las bacterias cercanas.
P. aeruginosa responde rápidamente a la escasez de magnesio modificando un componente clave de su membrana externa; esta respuesta reversible también reduce ligeramente la sensibilidad de la bacteria a la colistina. Hsieh y sus colegas descubrieron algo todavía más asombroso: cuando se cultivó P. aeruginosa junto a C. albicans y se expuso a concentraciones en aumento gradual de colistina durante 90 días, esta bacteria desarrolló una resistencia casi 100 veces mayor al antibiótico.
La bacteria, no obstante, desarrolló la resistencia de forma inesperada; en vez de adquirir las mutaciones habituales asociadas con la resistencia a la colistina, adoptó una estrategia diferente, propia de las condiciones bajas de magnesio creadas por el hongo.
Un estudio reciente publicado en PLoS Biology, realizado en colaboración con el Laboratorio Ernst de la Universidad de Maryland, se propuso comprender la aparición de esta forma alternativa de resistencia a la colistina. Mediante una combinación de análisis genéticos y bioquímicos, se rastrearon las mutaciones que aparecieron a medida que se desarrollaban las poblaciones resistentes y se descubrió el papel esencial que desempeña una vía de detección de magnesio en el impulso de la resistencia en condiciones bajas de este nutriente. También se identificaron mutaciones en genes que alteraban la estructura de la membrana externa bacteriana y en un gen que participaba en el transporte de magnesio a través de ella.
En conjunto, estos cambios revelaron dos vías evolutivas previamente desconocidas que permiten a P. aeruginosa resistir uno de los antibióticos de último recurso de la medicina.
Las bacterias que adoptaron la primera vía lograron resistencia a la colistina al alterar la estructura de su membrana externa de forma que previniera la unión efectiva de la colistina. Si bien la estrategia funcionó, implicó un sacrificio para las bacterias. P. aeruginosa es naturalmente resistente a antibióticos como la vancomicina y la rifampicina, que tienen como diana procesos dentro de la célula, pues estos medicamentos no atraviesan fácilmente la membrana externa protectora. Sin embargo, en las bacterias que desarrollaron resistencia a la colistina mediante esta vía, la membrana dañada se volvió más permeable, permitiendo que los antibióticos mencionados alcanzaran sus dianas dentro de la célula. En otras palabras, P. aeruginosa adquirió resistencia a un antibiótico a costa de volverse vulnerable a muchos otros.
La segunda vía narra una historia distinta. Aunque estas bacterias presentan mutaciones en genes relacionados con la construcción de la membrana externa, no desarrollaron los mismos defectos en esta estructura, sino que mantuvieron la integridad de su membrana, conservando su resistencia a los otros antibióticos. Aun así, la colistina pudo unirse a sus membranas, lo que indica que la resistencia surgió mediante algún mecanismo completamente diferente. Aún es incierto exactamente cómo estas bacterias logran sobrevivir a la colistina, pero parecen haber encontrado una forma de resistencia que no conlleva el compromiso evolutivo que experimentó el primer grupo.
Estas concesiones podrían crear nuevas oportunidades terapéuticas. Parece posible entonces, aprovechar el debilitamiento de la membrana con el que responden las bacterias para sobrevivir a la colistina, combinando este antibiótico con otros, que de otra forma no podrían penetrar en las bacterias. El equipo de investigación también identificó la vía de comunicación molecular responsable de detectar el magnesio como un factor crucial en el desarrollo de la resistencia en condiciones bajas de este nutriente. Medicamentos que alteran la detección de magnesio podrían entonces prevenir que ciertas formas de resistencia emerjan desde un principio.
Estos hallazgos se suman a la creciente comprensión de que la resistencia a los antibióticos no es una cuestión genética solamente, sino también ecológica. Los vecinos fúngicos en este estudio alteraron fundamentalmente las opciones evolutivas disponibles para P. aeruginosa, orientándola hacia estrategias de resistencia que de otro modo no tendrían lugar. Para comprender cómo surge y se propaga la resistencia, es necesario mirar más allá de los microbios individuales y concentrarse en las comunidades que integran.
El Dr. Harmit Malik, integrante del Consorcio Oncológico de Fred Hutch, la Universidad de Washington y el Hospital Seattle Children's, contribuyó con esta investigación.
Esta investigación destacada recibió financiamiento de la Fundación sobre la Fibrosis Quística, los Institutos Nacionales de la Salud y el Instituto Médico Howard Hughes.
Hsieh Y. P., O'Keefe I. P., Wang Z., Sun W., Yang H., Vu L. M., Smalley N. E., Ernst R. K., Dandekar A. A. y Malik H. S. 2026. Magnesium depletion by Candida albicans unleashes two unusual modes of colistin resistance in Pseudomonas aeruginosa with different fitness costs. PLoS Biology. DOI: 10.1371/journal.pbio.3003673.
Thamiya Vasanthakumar, redactora de Science Spotlight, es una investigadora postdoctoral del Laboratorio Campbell de Fred Hutch. Como bióloga estructural, utiliza la criomicroscopía electrónica (cryoEM, por sus siglas en inglés) para visualizar las estructuras moleculares de los receptores situados en la superficie de las células inmunitarias.